1. Ca lâm sàng
Bệnh nhân N. nữ, 32 tuổi, có tiền sử đau dây thần kinh V đang điều trị bằng carbamazepine 200mg (1 viên × 3 lần/ngày) được 9 ngày, đồng thời được điều trị viêm quanh răng bằng Rodogyl (spiramycin/metronidazole) kết hợp methylprednisolon 16 mg trong 4 ngày. Ba ngày trước nhập viện, bệnh nhân xuất hiện sốt, được chẩn đoán viêm răng lợi kèm nổi hạch cổ phải. Một ngày trước nhập viện, bệnh nhân xuất hiện ban đỏ vùng mặt, sưng môi sau khi sử dụng các thuốc trên. Mặc dù đã tự ngừng thuốc trong ngày nhập viện, các triệu chứng không cải thiện nên đến Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Cần Thơ để khám và điều trị. Khám lúc vào viện ghi nhận bệnh nhân tỉnh táo, huyết động ổn định, ban đỏ vùng mặt, phù môi trên và phù mi mắt, không khó thở, không đau ngực, kèm đau vùng răng hàm dưới phải và hạch cổ phải. Trên cơ sở tiền sử sử dụng thuốc có nguy cơ cao và biểu hiện tổn thương da niêm mới xuất hiện, bệnh nhân được chẩn đoán phản vệ độ 1, theo dõi dị ứng thuốc và theo dõi hội chứng Stevens–Johnson, đồng thời được hội chẩn chuyên khoa Da liễu và dược lâm sàng để đánh giá và xác định chẩn đoán
2. Đại cương về phản ứng da do thuốc
Phản ứng da do thuốc (cutaneous adverse drug reactions – CADRs) là nhóm biểu hiện trên da và niêm mạc xuất hiện sau khi sử dụng thuốc, có thể do cơ chế miễn dịch (dị ứng thuốc) hoặc không qua miễn dịch (tác dụng dược lý, phản ứng giả dị ứng, phản ứng đặc ứng). Đây là dạng phản ứng có hại của thuốc thường gặp nhất trong thực hành lâm sàng, với đa số biểu hiện là ban dát sẩn, mày đay và ngứa; tuy nhiên, một tỷ lệ nhỏ có thể tiến triển thành các phản ứng nặng trên da (SCARs) như hội chứng Stevens–Johnson (SJS), hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN) hoặc DRESS, đe dọa tính mạng. Phản ứng da do thuốc được phân loại thành các thể nhẹ (ban dát sẩn, mày đay, phù mạch, hồng ban cố định…) và các thể nặng (SJS/TEN, DRESS, viêm mạch do thuốc…).
Cơ chế bệnh sinh chủ yếu liên quan đến hoạt hóa tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào lympho T sau khi thuốc hoặc chất chuyển hóa của thuốc gắn với protein nội sinh tạo thành kháng nguyên. Các yếu tố nguy cơ bao gồm đặc tính của thuốc (cấu trúc hóa học, liều, thời gian và số lần phơi nhiễm), cùng với các yếu tố của người bệnh như nhiễm virus, bệnh lý nền, yếu tố di truyền HLA và tiền sử dị ứng thuốc.
Bảng 5.1. Phân loại phản ứng da (CADRs) do thuốc
Phản ứng da nghiêm trọng do thuốc (SCARs) là nhóm phản ứng có hại của thuốc hiếm gặp nhưng đe dọa tính mạng, đặc trưng bởi tổn thương lan rộng ở da và niêm mạc kèm theo đáp ứng viêm toàn thân và có thể gây tổn thương nhiều cơ quan. Khác với các phản ứng da lành tính (như ban dát sẩn hoặc mày đay), SCARs có nguy cơ cao gây nhập viện, để lại di chứng lâu dài và làm tăng tỷ lệ tử vong nếu không được nhận biết sớm và ngừng ngay thuốc nghi ngờ. Cơ chế bệnh sinh chủ yếu là phản ứng quá mẫn muộn typ IV qua trung gian tế bào T, trong đó tế bào lympho T đặc hiệu với thuốc hoạt hóa các đường gây độc tế bào (granulysin, perforin, granzyme B, Fas–Fas ligand), dẫn đến chết tế bào sừng, bong tách thượng bì và tổn thương niêm mạc. SCARs bao gồm ba hội chứng chính là hội chứng Stevens–Johnson (SJS)/hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN), hội chứng DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) và AGEP (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis). Trong đó, SJS/TEN có tỷ lệ tử vong cao nhất.
Bảng 5.2. Thuốc có nguy cơ cao gây SCARs
3. Bàn luận về ca lâm sàng
3.1. Nhận định ban đầu về phản ứng da liên quan thuốc trong ca lâm sàng
3.1.1. Hội chứng Steven Johnson và carbamazepin: tổng quan y văn
Carbamazepin là một trong những thuốc chống động kinh có nguy cơ cao gây hội chứng Stevens–Johnson (SJS) và hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN). Mặc dù biến cố này hiếm gặp, đây là một trong những phản ứng có hại nghiêm trọng nhất của carbamazepine do tỷ lệ tử vong và di chứng lâu dài cao. Phần lớn các trường hợp xảy ra trong 2 tháng đầu điều trị, đặc biệt 8 tuần đầu, với thời gian khởi phát điển hình từ 1–3 tuần sau khi bắt đầu dùng thuốc; nguy cơ giảm rõ rệt sau giai đoạn này nếu người bệnh vẫn dung nạp tốt.
Về lâm sàng, bệnh thường khởi phát bằng giai đoạn tiền triệu kéo dài 1–3 ngày với sốt, mệt mỏi, đau họng, ho hoặc triệu chứng giống cúm. Sau đó xuất hiện ban đỏ hoặc ban dát tím đau rát, nhanh chóng lan rộng và tiến triển thành bọng nước, bong tách thượng bì kèm tổn thương niêm mạc ở ít nhất hai vị trí (miệng, mắt, sinh dục). Dấu Nikolsky dương tính là đặc điểm điển hình của SJS/TEN. Trong trường hợp nặng, người bệnh có thể mất nước, nhiễm khuẩn huyết, suy hô hấp, tổn thương đa cơ quan và để lại di chứng lâu dài ở mắt hoặc da.
Về dịch tễ, carbamazepine là một trong những nguyên nhân thường gặp nhất của SJS/TEN do thuốc ở nhiều quốc gia châu Á. Nguy cơ mắc bệnh chịu ảnh hưởng rất lớn bởi yếu tố di truyền, đặc biệt là alen HLA-B*15:02, vốn có tần suất cao ở các quần thể Đông Á và Đông Nam Á như Trung Quốc, Thái Lan, Malaysia, Việt Nam, Philippines và Indonesia. Người mang HLA-B15:02 có nguy cơ phát triển SJS/TEN khi dùng carbamazepine cao hơn hàng trăm lần so với người không mang alen này, do đó nhiều hướng dẫn quốc tế và FDA khuyến cáo sàng lọc HLA-B15:02 trước khi khởi trị carbamazepine ở người có nguồn gốc châu Á. Ngoài HLA-B15:02, một số yếu tố khác cũng làm tăng nguy cơ SJS do carbamazepine như tiền sử dị ứng với thuốc chống động kinh (phenytoin, oxcarbazepine, lamotrigine), sử dụng thuốc lần đầu hoặc tái sử dụng sau thời gian ngừng thuốc và có thể cả tình trạng hoạt hóa miễn dịch do nhiễm khuẩn đồng thời. Những yếu tố này cần được đánh giá trước khi chỉ định điều trị để giảm nguy cơ xuất hiện phản ứng da nghiêm trọng.
3.1.2. Đánh giá và nhận định ban đầu về phản ứng da trên ca lâm sàng
Về bản chất phản ứng da, tại thời điểm nhập viện, người bệnh chưa đủ tiêu chuẩn chẩn đoán xác định hội chứng Stevens–Johnson (SJS) do chưa ghi nhận tổn thương niêm mạc, bọng nước, bong tách thượng bì hoặc dấu Nikolsky dương tính. Tuy nhiên, với tiền sử dùng thuốc nguy cơ cao cùng biểu hiện ban đỏ vùng mặt, phù môi và phù mi mắt sau sử dụng thuốc, phản ứng này được nhận định là phản ứng da do thuốc (CADR) nghi ngờ tiến triển thành phản ứng da nghiêm trọng (SCAR), cần theo dõi sát để phát hiện sớm SJS/TEN.
Về thuốc nghi ngờ gây phản ứng, carbamazepine được đánh giá là căn nguyên có khả năng cao nhất. Người bệnh xuất hiện triệu chứng sau 9 ngày sử dụng thuốc, phù hợp với khoảng thời gian khởi phát điển hình của SJS/TEN (thường trong 1–3 tuần đầu điều trị). Đồng thời, carbamazepine là một trong những thuốc có nguy cơ cao nhất gây SCAR, đặc biệt ở người châu Á. Mặc dù bệnh nhân còn sử dụng Rodogyl, mối liên quan về thời gian và dịch tễ học kém thuyết phục hơn, do đó chỉ nên xem đây là thuốc đồng nghi ngờ trong quá trình đánh giá căn nguyên.
Từ những nhận định trên, các nhà điều trị nên xem đây như một trường hợp nghi ngờ SCAR cho đến khi được loại trừ. Cần ngừng ngay carbamazepin, tránh tái sử dụng trong tương lai, đồng thời theo dõi sát diễn tiến tổn thương da và niêm mạc để phát hiện sớm các dấu hiệu tiến triển thành SJS/TEN. Người bệnh cần được đánh giá mức độ tổn thương, theo dõi các tổn thương cơ quan đích và ghi nhận đầy đủ tiền sử dị ứng thuốc trong hồ sơ bệnh án. Việc nhận diện và ngừng thuốc nghi ngờ ngay từ giai đoạn sớm là biện pháp quan trọng nhất giúp hạn chế tiến triển thành SCAR và cải thiện tiên lượng cho người bệnh.
3.1.3. Lựa chọn thuốc thay thế carbamazepin trong giảm đau thần kinh
Đau dây thần kinh V chủ yếu do chèn ép mạch máu tại vùng rễ vào của dây V, gây mất myelin, tăng biểu hiện các kênh Na+ phụ thuộc điện thế (đặc biệt Nav1.3), gây phóng điện lạc chỗ và dẫn truyền chéo giữa các sợi thần kinh, dẫn đến các cơn đau kịch phát như điện giật. Theo các khuyến cáo của European Academy of Neurology (EAN 2019), carbamazepine và oxcarbazepine là lựa chọn đầu tay trong điều trị đau dây thần kinh V (trigeminal neuralgia) nhờ cơ chế ổn định màng tế bào thần kinh thông qua ức chế kênh Na+ phụ thuộc điện thế.
Bảng 5.3. Một số thuốc giảm đau sử dụng trong điều trị đau dây thần kinh sinh ba (V)
Đối với bệnh nhân này, mặc dù chỉ định đầu tay là carbamazepin hoặc oxcarbazepin, nhưng bệnh nhân đã xuất hiện phản ứng da nghi ngờ tiến triển thành SCAR/SJS sau 9 ngày sử dụng carbamazepin. Trong trường hợp này, mục tiêu cần hướng đên cân bằng hiệu quả giảm đau và ngăn ngừa tái phát phản ứng da nghiêm trọng có thể đe dọa tính mạng. Do oxcarbazepin có cấu trúc hóa học gần giống carbamazepin và có hiện tượng dị ứng chéo với các thuốc chống động kinh thơm, không nên chuyển từ carbamazepin sang oxcarbazepin ở bệnh nhân nghi ngờ SCAR/SJS.
Trong các lựa chọn thay thế, gabapentin hoặc pregabalin là những thuốc phù hợp nhất cho bệnh nhân này. Hai thuốc này có cơ chế hoàn toàn khác carbamazepine, tác động lên tiểu đơn vị α2δ của kênh calci phụ thuộc điện thế, làm giảm phóng thích glutamate, chất P và các chất dẫn truyền kích thích khác. Mặc dù không tác động trực tiếp vào cơ chế bệnh sinh chính của đau dây thần kinh V, nhưng ức chế hậu quả của quá trình tăng kích thích thần kinh, do đó vẫn có hiệu quả giảm đau. Hiệu quả giảm đau có thể thấp hơn carbamazepin, gabapentin và pregabalin dung nạp tốt hơn và được khuyến cáo sử dụng khi bệnh nhân không dung nạp hoặc có chống chỉ định với carbamazepine/oxcarbazepine.
Lamotrigin mặc dù cũng được khuyến cáo là thuốc hàng hai, nhưng không phải là lựa chọn tối ưu trong trường hợp này. Thuốc cũng có nguy cơ gây phát ban, bao gồm SJS/TEN, đặc biệt khi tăng liều nhanh. Hơn nữa, cần hiệu chỉnh liều rất chậm trong nhiều tuần nên không thích hợp khi cần kiểm soát đau sớm sau khi ngừng carbamazepine.
4. Kết luận
Qua ca lâm sàng này, có thể thấy việc sàng lọc sớm phản ứng da nghiêm trọng do thuốc (SCARs) ở bệnh nhân sử dụng các thuốc nguy cơ cao như carbamazepin có ý nghĩa quyết định trong cải thiện tiên lượng. Nhận diện sớm các dấu hiệu cảnh báo, ngừng ngay thuốc nghi ngờ và phối hợp chặt chẽ giữa bác sĩ điều trị, bác sĩ da liễu và dược sĩ lâm sàng giúp hạn chế tiến triển thành SJS/TEN, đồng thời tối ưu hóa lựa chọn điều trị thay thế an toàn và hiệu quả.
Tài liệu tham khảo
1. Bộ Y tế (2022), Dược thư Quốc gia Việt Nam.
2. Nguyễn Quốc Anh, Ngô Quý Châu (2011), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh Nội khoa, Nhà xuất bản Y học. Tr 771-773.
3. Tisdale JE, Miller DA, eds. Drug-Induced Diseases: Prevention, Detection, and Management. 3rd ed. American Society of Health-System Pharmacists; 2018.
4. Ralte R, Mendhe D. Carbamazepine-induced Stevens-Johnson syndrome progressing to toxic epidermal necrolysis: a rare clinical image. Pan Afr Med J. 2024 Feb 6;47:44.
5. Elmehallawy GS, Alharbi RA, Kurdi SKA. Drug-Induced Cutaneous Reactions: A Clinically Oriented Review for Frontline Physicians. Cureus. 2026 Feb 24;18(2):e104176.
6. Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Med. 1994 Nov 10;331(19):1272-85.
7. Hasegawa A, Abe R. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: Updates in pathophysiology and management. Chin Med J (Engl). 2024 Oct 5;137(19):2294-2307.
8. Yip VL, Marson AG, Jorgensen AL, Pirmohamed M, Alfirevic A. HLA genotype and carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions: a systematic review. Clin Pharmacol Ther. 2012 Dec;92(6):757-65.
9. Gambeta E, Chichorro JG, Zamponi GW. Trigeminal neuralgia: An overview from pathophysiology to pharmacological treatments. Mol Pain. 2020 Jan-Dec;16:1744806920901890.
10. Lambru G, Zakrzewska J, Matharu M. Trigeminal neuralgia: a practical guide. Pract Neurol. 2021 Oct;21(5):392-402.
ThS.DS.Nguyễn Thiên Vũ
Đơn vị Dược lâm sàng-thông tin thuốc – Khoa Dược