1.      Thách thức trong điều trị nhiễm khuẩn do Acinetobacter baumannii

Đa đề kháng hoặc kháng toàn bộ các kháng sinh đã và đang là một trong những vấn đề y tế mang tính thách thức toàn cầu từ đầu thế kỷ XXI liên quan đến điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn. Trong đó, nhiễm khuẩn do Acinetobacter baumannii kháng carbapenem (carbapenem-resistant Acinetobacter baumanii, CRAB) là một trong những thách thức lớn cần đối mặt.

Việc quản lý nhiễm khuẩn do CRAB gặp rất khó khăn vì một số lý do:

(i).Chủng CRAB thường không được phát hiện hay không phải lúc nào cũng được phân lập và xác định rõ ràng. Việc xác định tác nhân này càng thách thức hơn nếu chịu ảnh hưởng bởi chế độ kháng sinh trị liệu không thích hợp hoặc bởi các yếu tố từ bản thân người bệnh.

(ii).   Một khi A. baumannii biểu hiện khả năng kháng carbapenem, nó thường kháng với hầu hết các loại kháng sinh khác được cho là có tác dụng chống lại A. baumannii khác trong tự nhiên, chỉ ngoại trừ một số ít lựa chọn điều trị khác còn lại mà thôi.

(iii). Cho đến thời điểm hiện tại, vẫn chưa có tiêu chuẩn rõ ràng trong liệu pháp kháng sinh đối với nhiễm khuẩn CRAB để làm căn cứ đánh giá và ước tính hiệu quả của các phác đồ điều trị khác nhau.

Một cách ngắn gọn, CRAB kháng Carbapenem thông qua việc :

(i).    Sản xuất các carbapenemase giống với OXA-24/40 và  OXA-23. Một tỉ lệ cao CRAB được quan sát thấy tại các bệnh viện ở miền Nam Việt Nam, chủ yếu liên quan đến gen blaOXA-23.

(ii).   Tạo ra metallo-β-lactamase và các carbapenemase serine làm tăng khả năng kháng Carbapenem.

2.      Kháng sinh trị liệu trong nhiễm khuẩn do CRAB

2.1. Điều trị CRAB: nên đơn trị hay phối hợp?

Liệu pháp kháng sinh đơn trị liệu có thể phù hợp đối với các trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ do CRAB. Trong các lựa chọn, ampicillin-sulbatam nên được ưu tiên. Sulbactam có hoạt tính chống lại các chủng A.baumannii trong các nghiên cứu invitro, thử nghiệm trên động vật cũng như các dữ liệu lâm sàng. Các tác nhân thay thế có thể cân nhắc trong điều trị nhiễm khuẩn nhẹ do CRAB bao gồm minocyclin, tigecyclin, polymxicin B (colistin cho nhiễm khuẩn tiêu), hay cefiderocol. 

Việc phối hợp ít nhất 2 loại kháng sinh có hoạt tính với AB trên invitro được khuyến cáo trong các trường hợp điều trị nhiễm khuẩn từ trung bình đến nặng do CRAB, ít nhất cho đến khi đạt được đáp ứng lâm sàng. Nhiều nghiên cứu quan sát về hiệu quả của liệu pháp kết hợp kháng sinh so với đơn trị liệu cho những kết quả khác nhau trên những quần thể bệnh nhân khác nhau, nguồn nhiễm khuẩn khác nhau, các quần thể vi sinh và sự đa dạng về loại cũng như các chế liệu kháng sinh… Tuy chỉ một trong bảy thử nghiệm RCT được đánh giá chứng minh hiệu quả của liệu pháp kết hợp, song liệu pháp này vẫn được đề xuất ưu tiên cho trường hợp nhiễm rùng CRAB từ trung bình đến nặng bởi:

(i).    Thiếu dữ liệu lâm sàng ủng hộ cho việc sử dụng bất kì một kháng sinh đơn lẻ nào trong nhiễm khuẩn nặng do CRAB

(ii).   Gánh nặng lớn gây ra bởi sự chậm trễ khởi đầu các phác đồ kinh nghiệm bằng cách kháng sinh không có hoạt tính trên CRAB

(iii). Những bệnh nhân nhiễm CRAB đa số liên quan đến nhiễm khuẩn nặng kéo dài, suy giảm miễn dịch; trong khi phác đồ phối hợp có thể mang lại sự hồi phục sớm, ít nhất là trong giai đoạn đầu.

(iv). Các kháng sinh có hoạt tính trên CRAB có nguy cơ phát triển nhanh các dòng đề kháng khi dùng đơn trị.

Liều cao ampicillin-sulbatam được khuyến cáo là một phần trong liệu pháp điều trị phối hợp, dù cho chủng CRAB phân lập được còn nhạy với ampicillin-sulbactam hay không. Trái lại, fosfomycin và rifampin không được khuyến cáo dùng trong các kết hợp điều trị do thiếu bằng chứng về lợi ích lâm sàng và các nguy cơ, bao gồm sự phân bố thuốc không đều và biến chứng hô hấp như co thắt khí phế quản.

2.2. Vai trò của sulbactam trong điều trị nhiễm khuẩn do CRAB

Sulbactam là một chất ức chế β-lactamase nhóm A, có khả năng ức chế cạnh tranh không thuận nghịch, ở liều cao, làm bão hòa PBP (PBP1 và PBP3) của các chủng A.baumannii. Hoạt tính của Sulbactam chống lại các chủng A. baumannii đã được chứng minh thông qua nghiên cứu in vitro, mô hình động vật, và dữ liệu kết quả lâm sàng. Hoạt tính mạnh của sulbactam không bị ức chế bởi các chất ức chế β-lactamase khác.

Đối với các chủng CRAB còn nhạy cảm với ampicillin-sulbactam: Ampicillin-sulbactam được chỉ định ưu tiên đơn trị nếu nhiễm khuẩn ở mức độ nhẹ. Hiện nay, chưa đủ dữ liệu so sánh liệu rằng hiệu quả giữa liều chuẩn ampicillin-sulbactam liều chuẩn và liều cao trong nhiễm khuẩn do CRAB nhẹ có tương đương hay không. Do đó, ampicillin-sulbactam liều chuẩn (6g/3g) đường tĩnh mạch mỗi 8 giờ được xem là phù hợp nhất cho trường hợp nhiễm CRAB nhẹ, còn ampicillin-sulbactam liều cao thì được cân nhắc như một thành phần của liệu pháp phối hợp cho các trường hợp nhiễm khuẩn vừa đến nặng. Về tính an toàn, kết quả một thử nghiệm RCT trên 28 bệnh nhân viêm phổi so sánh giữa hai chế độ liều đơn trị ampicillin-sulbactam và colistin cho thấy độc tính trên thận của ampicillin-sulbactam dường như thấp hơn rõ rệt khi so sánh với các liệu pháp sử dụng polymxicin (colistin).

Đối với các chủng CRAB kém nhạy cảm với ampicillin-sulbactam: Khuyến cáo hiện nay đề nghị dùng amipicilin-sulbactam kết hợp với tác nhân thứ hai. Một phân tích gộp công bố năm 2021 bao gồm 18 nghiên cứu và 1835 bệnh nhân cho thấy liều cao ampicilin-sulbactam (ít nhất 18g/ngày) kết hợp với tác nhân thứ hai là liệu pháp hiệu quả nhất khi điều trị nhiễm trùng do CRAB trên những bệnh nhân nặng.

2.3. Vai trò của polymxicin trong điều trị nhiễm khuẩn do CRAB

Đối với trường hợp nhiễm trùng CRAB nhẹ: Polymyxin B đơn trị liệu có thể phù hợp dù mức độ bằng chứng cho thấy lựa chọn này không ưu thế hơn so với ampicillin-sulbactam. Các trường hợp nhiễm trùng tiết niệu do CRAB thì colistin được đề xuất thay thế cho Polymyxin B (do colistin chuyển đổi thành dạng có hoạt tính trong đường tiết niệu). Tuy nhiên, hầu hết các bằng chứng hiện tại cho thấy lợi ích của polymxicin giảm đáng kể, đặc biệt nếu dùng đơn trị, trên những chúng Acinetobacter baumannii có MIC > 2 mcg/mL.

Đối với trường hợp nhiễm trùng CRAB trung bình đến nặng: Trong trường hợp này, các polymyxin chủ yếu được kê đơn như một thành phần của liệu pháp kết hợp thay vì được kê đơn trị liệu vì:

(i). Các chế độ liều với colistin hiện nay còn chưa thống nhất với các hướng dẫn khác nhau. Một số chế độ liều có thể chưa đạt nồng độ thuốc trong huyết thanh cần thiết, dẫn đến giảm hiệu quả diệt khuẩn. Để xây dựng phác đồ liều cho polymycin có thể tham khảo thêm khuyến cáo về liều sử dụng polymycin theo đồng thuận thế giới công bố 2019 (International Consensus Guidelines for the Optimal Use of the Polymyxins)

(ii).   Liều điều trị nhiễm trùng hệ thống của polymyxin đủ đạt đến ngưỡng gây độc (mức 2mcg/mL) cho thận, điều này khiến cửa sổ trị liệu của polymyxin rất hẹp.

(iii). Hiệu lực của các polymyxin khi dùng đường tĩnh mạch tại dịch lót biểu mô phế nang có thể dưới mức tối ưu và khiến cho hiệu quả diệt khuẩn trong các nhiễm trùng hô hấp nặng do AB không đạt được một cách đầy đủ.

(iv). Có một số báo cáo về thất bại lâm sàng và xuất hiện kháng thuốc trong quá trình đơn trị liệu polymyxin.

2.4. Vai trò của các dẫn chất tetracyclin trong điều trị nhiễm khuẩn do CRAB

Một số dẫn xuất tetracycline có hoạt tính in vitro chống lại CRAB bao gồm minocyclin, tigecyclin và eravacyclin. Các tác nhân này có khả năng thoát khỏi cơ chế kháng tetracycline thông thường.Cũng giống với polymyxin, các dẫn xuất tetracyclin cũng được chỉ định đơn trị liệu cho trường hợp nhiễm trùng CRAB nhẹ và kết hợp với ít nhất một tác nhân khác để điều trị nhiễm trùng CRAB từ trung bình đến nặng.Trong đó :

Trong các dẫn chất, có xu hướng ưu tiên lựa chọn minocyclin dựa trên kinh nghiệm lâm sàng lâu năm với kháng sinh này và dữ liệu về độ nhạy cảm sẵn có theo tiêu chuẩn CLSI. Về chế độ liều, chế độ liều chuẩn được khuyến cáo hiện tại do CRAB là 200mg mỗi 12 giờ uống hoặc truyền tĩnh mạch. Các nghiên cứu invitro cho thấy việc bắt đầu bằng liều nạp 700mg nối tiết bởi liều duy trì 350mg mỗi 12 giờ cho hiệu quả cao hơn so với liều chuẩn. Tuy nhiên cần thêm dữ liệu về hiệu quả và tính an toàn của chế độ liều cao này trong các thử nghiệm lâm sàng để đánh giá trước khi đưa vào thực hành.

Tigecyclin liều cao là một lựa chọn thay thế cho minocyclin trong trường hợp không có minocyclin hay bệnh nhân mẫn cảm với minocyclin.  Eravacycline không được đề xuất để điều trị nhiễm trùng CRAB cho đến khi có thêm dữ liệu lâm sàng để chứng minh rõ ràng lợi ích trên lâm sàng của kháng sinh này.

2.5. Vai trò của truyền kéo dài meropenem trong điều trị nhiễm khuẩn do CRAB

Meropenem liều cao, tiêm truyền kéo dài thường không được chỉ định đơn trị liệu trong trường hợp nhiễm trùng do CRAB mà đóng vai trò là một một thành phần của liệu pháp phối hợp để điều trị nhiễm trùng CRAB từ trung bình đến nặng. Đối với CRAB, liều meropenem cần thiết là 2g mỗi 8 giờ truyền kéo dài đến 3 giờ.

Đề xuất liệu pháp phối hợp ba thuốc bao gồm (1) meropenem, ampicillin-sulbactam, và minocyclin hoặc (2) meropenem, ampicillin-sulbactam, và polymyxin B/colistin có thể tạo ra tác dụng diệt trừ vi khuẩn đối với CRAB thông qua các bằng chứng trên in vitro. Liệu pháp phối hợp giữa meropenem và polymixin hay colistin, không có tác nhân thứ ba, hiện nay không được khuyến cáo điều trị CRAB trên cơ sở chưa đủ bằng chứng về lợi ích của phối hợp này.

Ngoài ra, Imipenem-cilastatin có thể được sử dụng thay thế cho meropenem và có thể duy trì hoạt tính diệt khuẩn đối với một số chủng Acinetobacter kháng meropenem. Nhìn chung, cả ampicillin-sulbactam và meropenem (hoặc imipenem-cilastatin) đều được sử dụng ở liều cao để điều trị nhiễm trùng CRAB. Do vậy, khả năng biểu hiện độc tính có tiềm năng cao hơn, đặc biệt là các tác dụng ngoài ý muốn về thần kinh, do vậy yếu tố này cần được theo dõi khi sử dụng kết hợp .

2.6. Vai trò của các cefiderocol trong điều trị nhiễm khuẩn do CRAB

Cefiderocol là tác nhân β-lactam mới duy nhất được FDA chấp thuận có hoạt tính in vitro chống lại các chủng CRAB. Khoảng 95% các chủng CRAB nhạy cảm với cefiderocol với MIC ≤ 4 mcg / Ml (theo CLSI). Trên thế giới, cefiderocol được kê đơn như một thành phần của phác đồ kết hợp để tăng khả năng có ít nhất một tác nhân hiệu quả được đưa vào phác đồ điều trị cho đến khi có đủ những dữ liệu và bằng chứng lâm sàng chứng minh lợi ích của cefiderocol đơn trị liệu. Tuy nhiên, khả năng tiếp cận kháng sinh này tại Việt Nam còn nhiều hạn chế. Bên cạnh đó, thất bại điều trị cũng được báo cáo trong vài trường hợp sử dụng cefiderocol trên những bệnh nhân viêm phổi hoặc nhiễm trùng huyết do CRAB. Vì vậy, việc khuyến cáo chỉ định cefiderocol tại những quốc gia có sẵn kháng sinh này cũng được giữ ở một mức độ dè dặt so với các chế độ điều trị khác, đặc biệt ở những bệnh nhân nặng.

2.7. Vai trò của các rifamycin trong điều trị nhiễm khuẩn do CRAB

Nhóm rifamycin bao gồm nhiều kháng sinh như rifampin, rifabutin và rifapentin tác động bằng cách ức chế RNA polymerase của vi khuẩn. Dữ liệu chỉ ra rằng rifabutin có hoạt tính mạnh đối với A. baumannii ở cả mô hình in vitro và động vật, cao hơn đáng kể so với rifampin. Sự phối hợp giữa rifabutin và các polymyxin đã được đề xuất do khả năng hiệp đồng phá vỡ tính thấm của màng vi khuẩn, điều này có thể tạo điều kiện thuận lợi cho sự xâm nhập nội bào của rifamycin và sau đó là ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn.

Tuy nhiên, việc sử dụng rifabutin hay các rifamycin khác tỏng thực hành điều trị CRAB chưa được khuyến cáo do thiếu dữ liệu về lợi ích trên các thử nghiệm lâm sàng. Bên cạnh đó, do các độc tính và tương tác thuốc liên quan đến rifamycins mà một lần nửa, rifabutin hiện nay chữa được xem như một thành phần của liệu pháp điều trị nhiễm khuẩn do CRAB.

2.8. Vai trò của các kháng sinh đường khí dung trong điều trị nhiễm khuẩn do CRAB

Khuyến cáo hiện nay không đề xuất bổ sung kháng sinh khí dung để điều trị nhiễm trùng đường hô hấp do CRAB vì nhiều nguyên nhân:

(i).    Chưa quan sát được lợi trong các thử nghiệm lâm sàng.

(ii).   Có khả năng là kháng sinh khí dung không đạt được sự thâm nhập và/hoặc phân phối đủ khắp mô phổi để có hoạt tính diệt khuẩn đáng kể .

(iii). Lo ngại về khả năng phân bố không đồng đều của kháng sinh trong phổi bị nhiễm trùng và khả năng gây ra các biến chứng hô hấp như co thắt phế quản.

3.    Kết luận

Lựa chọn kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn do Acinetobacter baumannii kháng carbapenem (CRAB) luôn là một thách thức lớn trong thực hành lâm sàng. Với những bằng chứng hiện tại, ampicillin-sulbactam, polymyxin (colistin), minocyclin là những tác nhân tiềm năng. Đơn trị liệu có thể áp dụng trên những trường hợp nhiễm trùng nhẹ, cần kết hợp thêm với nhóm kháng sinh tiềm năng khác (phối hợp ampicillin-sulbactam, meropenem truyền kéo dài và cyclin hoặc colistin có thể xem là lựa chọn tốt và khả thi nhất) cho những bệnh nhân nhiễm trùng nặng.

Tài liệu tham khảo

1.    Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, Mathers AJ, van Duin D, Clancy CJ. Infectious Diseases Society of America Guidance on the Treatment of AmpC β-lactamase-Producing Enterobacterales, Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii, and Stenotrophomonas maltophilia Infections. Infectious Diseases Society of America 2021; Version 2.0.

2.    Tuan Anh N, Nga TVT, Tuan HM, Tuan NS, Y DM, Vinh Chau NV, Baker S, Duong HHT. Molecular epidemiology and antimicrobial resistance phenotypes of Acinetobacter baumannii isolated from patients in three hospitals in southern Vietnam. J Med Microbiol. 2017 Jan;66(1):46-53.

Dịch tóm: SV.Dược ĐHDLS-K43-Huỳnh Nhựt Trường

Hiệu đính: DS.Nguyễn Thiên Vũ – Tổ Dược lâm sàng-thông tin thuốc

PHỤ LỤC

Liều kháng sinh khuyến cáo trong điều trị nhiễm trùng

do CRAB theo IDSA 2021